Сложности и вызовы в разработке эффективных терапий эпилепсии: Уроки, извлеченные из сравнения ценобамата, карисбамата и падсевонила
СУТЬ
Большинство из примерно 30 клинически одобренных противосудорожных препаратов (ПСП) были открыты с использованием животных моделей судорог. Таким образом, такие модели обычно считаются высокопрогностичными в отношении клинической противосудорожной эффективности. Однако эта парадигма недавно была поставлена под сомнение очевидной дихотомией в клинической противосудорожной эффективности между новыми ПСП – падсевонилом и алкилкарбаматом ценобаматом. Оба препарата демонстрировали высокую активность в широком спектре острых и хронических моделей на грызунах. В данном обзоре мы анализируем и сравниваем доклинические и клинические данные по ценобамату и падсевонилу, а также их предполагаемые механизмы действия, чтобы выявить различия, которые могли бы предсказать контрастирующие клинические исходы. Также рассматривается другой алкилкарбамат, карисбамат, который был высокоэффективен в доклинических моделях, но потерпел неудачу в клинических испытаниях.
КРИТИКА
Хотя падсевонил был более мощным, чем ценобамат и карисбамат, в подавлении судорог в большинстве острых и хронических животных моделей, важное различие наблюдалось в модели фокальной эпилепсии с киндлингом миндалевидного тела. Ценобамат подавлял как фокальные, так и вторично генерализованные судороги, тогда как падсевонил был менее эффективен против фокальных судорог по сравнению с генерализованными. Карисбамат же был лишь частично эффективен у крыс с киндлингом миндалевидного тела. Эти различия в эффективности в специфической модели фокальной эпилепсии, такой как киндлинг миндалевидного тела, оказались критическими для предсказания клинического исхода.
Падсевонил был разработан в рамках программы рационального дизайна лекарств, ориентированной на конкретную мишень, которая сочетала высокое сродство к гликопротеину 2 синаптических везикул (SV2) с умеренным сродством к бензодиазепиновому сайту ГАМК-А рецептора. Несмотря на целевой дизайн и высокую общую доклиническую активность, его относительная неэффективность против фокальных припадков в модели киндлинга миндалевидного тела, по сравнению с широким спектром действия ценобамата, может быть ключевым фактором, объясняющим его менее успешные клинические результаты. Это подчеркивает, что даже при использовании современных методов рационального дизайна препаратов и демонстрации высокой общей активности в стандартных моделях, специфические модели, отражающие определенные типы эпилепсии (например, фокальную), могут быть более прогностичными для клинической эффективности.
ВЕРДИКТ
Из сравнения ценобамата, карисбамата и падсевонила становится очевидным, что reliance (опора) на общие животные модели судорог, несмотря на их традиционно высокую прогностическую ценность, недостаточна для полной оценки потенциальной клинической эффективности новых ПСП. Модели, которые имитируют специфические типы эпилепсии, такие как модель киндлинга миндалевидного тела для фокальной эпилепсии, могут быть значительно более прогностичными в отношении клинического успеха или неудачи. Для будущей разработки эффективных терапий эпилепсии необходимо более глубокое понимание механизмов действия препаратов и более тщательное тестирование в разнообразных доклинических моделях, способных отражать сложность и гетерогенность эпилептических синдромов. Это позволит избежать дорогостоящих клинических неудач и обеспечит пациентов максимально эффективными и таргетными препаратами.
Источник: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41915362/