Аллостерические ингибиторы EGFR четвертого поколения: Структурный анализ скаффолдов и исследование SAR.

В данном обзоре, посвященном аллостерическим ингибиторам EGFR четвертого поколения, проанализированы достижения последнего десятилетия в разработке стратегий преодоления резистентности к ингибиторам тирозинкиназы третьего поколения, вызванной мутацией C797S при EGFR-мутантном немелкоклеточном раке легкого. Исследование выявило, что аллостерические ингибиторы, связывающиеся со структурно отличным сайтом примерно в 15-20 Å от мутации C797S, представляют собой перспективный подход, не зависящий от статуса цистеина-797. Был проведен анализ 185 соединений восьми классов структурных каркасов, среди которых преобладают аминотиазольные (57 соединений) и 4-анилинохиназолиновые (39 соединений). Идентифицированы пять универсальных принципов дизайна, определяющих аллостерическую активность, включающие формирование сети водородных связей, комплементарность гидрофобному карману, бивалентную архитектуру связывания на основе двойного гетероцикла, точную геометрию линкера и идентичность основного гетероциклического ядра. Эти принципы позволили достичь впечатляющей активности: 11 соединений показали ультра-наномолярную (IC₅₀ < 1 нМ) и 54 соединения – наномолярную активность, при этом гибрид аминотиазол-изоиндолинон продемонстрировал наибольшую активность в 0.10 нМ.

Несмотря на впечатляющие достижения в оптимизации аллостерических ингибиторов EGFR, представленный обзор в значительной степени основывается на данных по *in vitro- активности соединений. Критический анализ текущего состояния области указывает на необходимость дальнейших исследований *in vivo*, охватывающих фармакокинетику, токсичность, селективность и общую эффективность этих кандидатов в доклинических моделях. Заявление о "клинически жизнеспособной стратегии" является обнадеживающим, однако без подробных результатов клинических испытаний, которые отсутствуют в данном обзоре, подтверждение этой жизнеспособности остается будущей задачей. Концентрация усилий на "привилегированных" каркасах, таких как аминотиазол и 4-анилинохиназолин, хоть и привела к высокоактивным соединениям, может ограничивать исследование новых структурных мотивов и потенциальных сайтов связывания, которые могли бы предложить улучшенные свойства или преодолеть другие механизмы резистентности. Кроме того, динамика развития поля, показавшая пик усилий по оптимизации в 2022 году, требует постоянного обновления данных, чтобы отразить новейшие разработки и вызовы.

В целом, данный обзор убедительно демонстрирует, что аллостерическое ингибирование EGFR представляет собой перспективную и клинически жизнеспособную стратегию для преодоления резистентности к осимертинибу, вызванной мутацией C797S при НМРЛ. Идентификация пяти универсальных принципов дизайна обеспечивает четкое руководство для рациональной разработки будущих ингибиторов, ускоряя поиск соединений с улучшенными фармакологическими свойствами. Высокая активность разработанных кандидатов, вплоть до ультра-наномолярного диапазона, свидетельствует о значительном прогрессе в области медицинской химии. Результаты обзора подчеркивают наличие ведущих кандидатов, которые готовы к клинической трансляции, предлагая новую надежду для пациентов с рефрактерными формами EGFR-мутантного НМРЛ, для которых стандартные ортостерические ингибиторы оказываются неэффективными. Это открывает путь к новым терапевтическим опциям в борьбе с этим агрессивным заболеванием.