Хроматин-ремоделирующий комплекс BAF поддерживает транскрипционную компетентность кккДНК вируса гепатита B и является терапевтической мишенью.

Новый фронт в борьбе с гепатитом В: белок BAF как ключевая мишень для функционального излечения Хронический вирусный гепатит В (HBV) представляет серьезную глобальную проблему здравоохранения, поскольку существующие методы лечения не способны полностью элиминировать вирус из организма. Основная причина этой устойчивости — наличие в клетках печени ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA) вируса, которая функционирует как стабильная вирусная мини-хромосома. Пластичность хроматина cccDNA критически важна для поддержания ее транскрипционной активности и, следовательно, для персистенции вируса. В новом исследовании ученые сосредоточились на механизмах, обеспечивающих эту пластичность. Используя передовые методы, такие как метка проксимальных белков (TurboID-dCas9), ChIP-seq и анализ ДНК-пуллдаун, они идентифицировали SMARCC2 — ключевую структурную субъединицу комплекса ремоделирования хроматина BAF — связанную с областями энхансеров-промоторов cccDNA (EnhⅠ/XP, CP/EnhII). Было установлено, что комплекс BAF поддерживает нуклеосом-деплетированные регионы (NDRs) на cccDNA, что критически важно для связывания РНК-полимеразы II и инициации транскрипции вирусных генов. Эксперименты по ингибированию BAF, как генетическому, так и фармакологическому, показали впечатляющие результаты. Подавление активности BAF приводило к уплотнению хроматина cccDNA, снижению ацетилирования гистонов (AcH3/AcH4) и усилению сайленсинга, опосредованного комплексом SMC5/6. Это, в свою очередь, резко подавляло транскрипцию вирусных генов. Особенно примечательным оказалось действие ингибитора АТФазы BAF — соединения FHT-2344. Введение FHT-2344 привело к снижению вирусной ДНК в сыворотке крови на 50% (P