Молекула соединительной адгезии-A (JAM-A) связана с заболеванием высокого риска у пациентов с множественной миеломой, а структурно-ориентированный, рационально разработанный пептидный ингибитор ослабляет туморогенные свойства in vitro и in vivo.

JAM-A: От маркера высокого риска до новой терапевтической мишени при множественной миеломе

Множественная миелома (ММ) представляет собой неизлечимое онкологическое заболевание плазматических клеток, которое, несмотря на беспрецедентные достижения в терапии, остается серьезной клинической проблемой, особенно для пациентов с цитогенетически определенной высокорисковой ММ (HR-MM). Обновленная в 2025 году классификация HR-MM включает приобретения или амплификации хромосомы 1q. Одним из генов, расположенных на хромосоме 1q и вызывающих все больший интерес, является F11R, кодирующий белок Junctional Adhesion Molecule-A (JAM-A). Ранее повышенная экспрессия JAM-A была связана с развитием нескольких агрессивных злокачественных новообразований, а недавно — и с ММ.

В ходе текущего исследования было установлено, что экспрессия гена F11R значительно выше у пациентов с ММ, имеющих приобретения/амплификации хромосомы 1q (данные получены из базы CoMMpass), и коррелирует с более низкой общей выживаемостью. Более того, повышенная экспрессия F11R сопровождалась увеличением количества циркулирующих плазматических клеток CD138+. Экспрессия JAM-A также была выше в биопсиях костного мозга пациентов с аномалиями 1q. Было выявлено, что JAM-A взаимодействует со специфическим интегрин-рецептором альфаVбета3, что, вероятно, играет ключевую роль в прогрессировании заболевания.

Опираясь на эти открытия, ученые разработали структуру-ориентированный рационально спроектированный пептидный ингибитор (JPI), нацеленный на блокирование взаимодействия JAM-A. Тесты in vitro показали, что JPI значительно снижает рост, миграцию и адгезию клеток ММ. Что еще более важно, в моделях ММ на мышах JPI успешно уменьшал рост опухолей и увеличивал общую выживаемость, демонстрируя свой потенциал в качестве нового терапевтического агента.

Представленные результаты являются весьма обнадеживающими, однако важно отметить несколько аспектов, требующих дальнейшего изучения. Во-первых, хотя анализ данных из обширной базы CoMMpass придает исследованию вес, внешняя валидация этих находок на независимых когортах пациентов будет крайне важна для подтверждения их универсальности. Во-вторых, эффективность пептидного ингибитора JPI, продемонстрированная в клеточных культурах и на животных моделях, является значимым шагом, но для подтверждения его безопасности и эффективности у человека необходимы полноценные клинические испытания. Вопросы, касающиеся специфичности JPI, его фармакокинетики, потенциальных побочных эффектов и долгосрочной устойчивости терапевтического эффекта, пока остаются открытыми. Кроме того, хотя исследование выявило взаимодействие JAM-A с интегрином альфаVбета3, более глубокое понимание полного спектра молекулярных механизмов, посредством которых JAM-A способствует агрессивному течению ММ, могло бы открыть новые пути для разработки комбинированной терапии.

Это исследование вносит значительный вклад в наше понимание множественной миеломы, особенно ее высокорисковых форм. Идентификация JAM-A как важного прогностического маркера, ассоциированного с неблагоприятным исходом, и его ключевая роль в патогенезе заболевания, открывает новые возможности для диагностики и стратификации пациентов. Разработка и успешные доклинические испытания пептидного ингибитора JPI дают серьезную надежду на создание нового класса терапевтических средств для пациентов с ММ, особенно тех, кто имеет генетические аномалии хромосомы 1q. Если эти обнадеживающие результаты подтвердятся в ходе клинических испытаний, JPI может стать ценным дополнением к существующему арсеналу методов лечения множественной миеломы, способным улучшить прогноз и качество жизни пациентов.

Источник: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42204384/