Синергическое взаимодействие между осью MALAT1/miR-30b-5p/BAFF и воспалительными цитокинами лежит в основе рефрактерного к ритуксимабу НМОСД

Исследование было посвящено изучению механизмов развития рецидивов у пациентов с расстройствами спектра оптикомиелита (NMOSD), резистентных к терапии ритуксимабом, несмотря на полное истощение периферических В-клеток. Ученые выявили, что активация оси MALAT1/miR-30b-5p/BAFF в моноцитах играет ключевую роль в обострениях заболевания, не поддающихся стандартному лечению. В ходе работы было установлено, что значительная активация этой оси наблюдается уже на начальных стадиях NMOSD по сравнению со здоровыми контролями. Более того, ось MALAT1/miR-30b-5p/BAFF коррелировала с ритуксимаб-рефрактерным NMOSD, характеризуясь повышением уровня MALAT1, специфичного для моноцитов, и увеличением концентрации BAFF в сыворотке крови у пациентов с рецидивами. Эксперименты на клеточной линии THP-1 показали, что избыточная экспрессия MALAT1 снижает уровень miR-30b-5p, что приводит к усилению экспрессии BAFF и секреции провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-8, TNF-α), а также ускоряет пролиферацию клеток. Важно, что введение мимиков miR-30b-5p обращало эти эффекты, подтверждая роль MALAT1/miR-30b-5p/BAFF как регуляторной цепи воспалительной дисрегуляции при NMOSD.

Несмотря на значимость полученных результатов, следует отметить несколько аспектов, требующих дальнейшего изучения. Исследование проводилось на относительно небольших когортах пациентов, особенно в подгруппах с рецидивами, устойчивыми к ритуксимабу (n=13), и для анализа PBMCs на начальной стадии (n=10). Анализ одноклеточного РНК-секвенирования был выполнен всего на двух пациентах из каждой группы, что ограничивает возможность широких обобщений относительно клеточной гетерогенности в более крупных популяциях. Кроме того, механистические подтверждения в основном базировались на экспериментах с клеточной линией THP-1, которая, хоть и является ценным инструментом, не в полной мере воспроизводит сложную иммунную среду организма человека. Дальнейшие исследования с использованием более крупных выборок пациентов и возможностью подтверждения механизмов на первичных человеческих клетках или в соответствующих моделях in vivo могли бы укрепить выводы о причинно-следственных связях и специфичности обнаруженной оси.

Таким образом, исследование убедительно демонстрирует, что ось MALAT1/miR-30b-5p/BAFF является ключевым фактором в патогенезе NMOSD и развитии рецидивов, резистентных к ритуксимабу. Повышение уровня моноцитарного MALAT1 подавляет miR-30b-5p, что приводит к увеличению экспрессии BAFF и секреции провоспалительных цитокинов, тем самым способствуя усилению воспалительных реакций. Выявление этого молекулярного пути открывает новые перспективы для разработки таргетной терапии. Воздействие на ось MALAT1/miR-30b-5p/BAFF потенциально может стать новым терапевтическим подходом для предотвращения рецидивов у пациентов с NMOSD, особенно у тех, кто не отвечает на текущие методы лечения, основанные на истощении В-клеток.