Прогибитины при раке: Многогранные регуляторы митохондриального гомеостаза, онкогенной сигнализации, микроокружения опухоли и терапевтической резистентности.

Недавний обзор фокусируется на прогиби1 (PHB1) и прогиби2 (PHB2) — высококонсервативных, повсеместно экспрессируемых каркасных белках, которые образуют гетеродимерные кольцевидные комплексы и играют центральную роль в клеточной физиологии, особенно в контексте рака. Исследование подробно описывает их многообразные функции в митохондриях, ядре, цитоплазме и плазматической мембране, демонстрируя их эксплуатацию в онкогенезе. Выявлено, что PHB1 напрямую активирует каскад RAS-RAF-MEK-ERK, тогда как PHB1 и PHB2 регулируют ось PI3K/Akt/mTOR, а также двунаправленно контролируют пути Wnt/β-катенин и NF-κB. Обзор подчеркивает двойную роль митохондриального комплекса PHB в защите архитектуры крист, регуляции оси OMA1-OPA1, сборке суперкомплексов дыхательной цепи, переключении метаболических субстратов и митофагии, а также в модуляции сигнализации активных форм кислорода (АФК) и ферроптоза. Дополнительно показано, что челночное перемещение PHB между ядром и цитоплазмой связывает метаболический статус с прогрессией клеточного цикла, стволовостью и эпигенетическим ремоделированием через взаимодействие с факторами транскрипции и модификаторами хроматина. В микроокружении опухоли PHB выступают как критические иммунометаболические узлы, влияющие на поляризацию макрофагов, активацию cGAS-STING и половой диморфизм в иммунных ответах. Обзор также суммирует механизмы, посредством которых PHB придают устойчивость к химиотерапевтическим препаратам (платина, паклитаксел, ингибиторы PARP) и лучевой терапии, стабилизируя антиапоптотические белки, защищая митохондрии и поддерживая свойства раковых стволовых клеток.

Несмотря на всеобъемлющий характер обзора, многие аспекты функций прогибинов остаются крайне контекстно-зависимыми, что представляет собой значительное ограничение для разработки универсальных терапевтических стратегий. Например, отмечено, что прогибины могут как подавлять, так и способствовать сигнализации активных форм кислорода, а также двунаправленно контролировать ключевые онкогенные пути. Эта двойственность и зависимость от специфического клеточного и тканевого контекста рака требует дальнейших исследований для точного определения условий, при которых прогибины проявляют про- или антитуморогенные эффекты. Кроме того, несмотря на наличие целого арсенала мишеней для воздействия на PHB (малые молекулы, пептиды, аптамеры ДНК, платформы доставки siRNA), их клиническая трансляция все еще сопряжена с серьезными вызовами, включая специфичность действия и потенциальные побочные эффекты, учитывая их повсеместную экспрессию и множественные физиологические роли.

Таким образом, прогибины выступают как уникальные регуляторные узлы на пересечении метаболизма, сигнализации и иммунитета, имеющие критическое значение в патогенезе рака и формировании терапевтической резистентности. Понимание их многогранных ролей и контекстно-специфических функций открывает новые перспективы для разработки точных, персонализированных стратегий лечения рака. Расширяющийся арсенал таргетных вмешательств, направленных на PHB, предлагает значительные возможности для преодоления лекарственной устойчивости и улучшения результатов лечения онкологических заболеваний, однако требует дальнейших исследований для успешной клинической реализации этих подходов.